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En utilisant un type d’intelligence artificielle connu sous le nom d’apprentissage progressif, des chercheurs du MIT ont découvert une classe de composés capables de tuer une bactérie résistante aux médicaments qui cause plus de 10 000 décès aux États-Unis chaque année.

Dans une étude publiée dans Nature, les chercheurs ont montré que ces composés pouvaient tuer le Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM) cultivé dans une boîte de laboratoire et dans deux modèles murins d’infection par le SARM. Les composés présentent également une très faible toxicité pour les cellules humaines, ce qui en fait de très bons candidats médicaments.

L’une des principales innovations de cette nouvelle étude réside dans le fait que les chercheurs ont également pu déterminer le type d’informations utilisées par le modèle d’apprentissage profond pour prédire la puissance des antibiotiques. Ces connaissances pourraient aider les chercheurs à concevoir d’autres médicaments encore plus efficaces que ceux identifiés par le modèle.

« L’idée est que nous pouvons voir ce que les modèles apprennent pour prédire que certaines molécules seraient de bons antibiotiques. Notre travail fournit un cadre qui permet de gagner du temps, d’économiser des ressources et de comprendre les mécanismes, du point de vue de la structure chimique, d’une manière que nous n’avions pas jusqu’à présent », explique James Collins, professeur Termeer d’ingénierie et de sciences médicales à l’Institut d’ingénierie et de sciences médicales (IMES) et au département d’ingénierie biologique du MIT.

Felix Wong, postdoc à l’IMES et au Broad Institute du MIT et de Harvard, et Erica Zheng, ancienne étudiante diplômée de la Harvard Medical School, conseillée par Collins, sont les auteurs de cette étude, qui s’inscrit dans le cadre du projet Antibiotics-AI du MIT. La mission de ce projet, dirigé par Collins, est de découvrir de nouvelles classes d’antibiotiques contre sept types de bactéries mortelles, sur une période de sept ans.

Des prédictions explicables
Le SARM, qui infecte plus de 80 000 personnes aux États-Unis chaque année, provoque souvent des infections cutanées ou des pneumonies. Les cas les plus graves peuvent entraîner une septicémie, une infection du sang potentiellement mortelle.

Au cours des dernières années, Collins et ses collègues de la Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health (Jameel Clinic) du MIT ont commencé à utiliser l’apprentissage profond pour tenter de trouver de nouveaux antibiotiques. Leurs travaux ont débouché sur des médicaments potentiels contre Acinetobacter baumannii, une bactérie que l’on trouve souvent dans les hôpitaux, et contre de nombreuses autres bactéries résistantes aux médicaments.

Ces composés ont été identifiés à l’aide de modèles d’apprentissage progressif qui peuvent apprendre à identifier les structures chimiques associées à une activité antimicrobienne. Ces modèles passent ensuite au crible des millions d’autres composés, générant des prédictions sur ceux qui pourraient avoir une forte activité antimicrobienne.

Ces types de recherche se sont avérés fructueux, mais l’une des limites de cette approche est que les modèles sont des « boîtes noires », ce qui signifie qu’il n’y a aucun moyen de savoir sur quelles caractéristiques le modèle a fondé ses prédictions. Si les scientifiques savaient comment les modèles établissent leurs prévisions, il leur serait plus facile d’identifier ou de concevoir des antibiotiques supplémentaires.

« Ce que nous avons voulu faire dans cette étude, c’est ouvrir la boîte noire », explique M. Wong. « Ces modèles sont constitués d’un très grand nombre de calculs qui imitent les connexions neuronales, et personne ne sait vraiment ce qui se passe sous le capot. »

Tout d’abord, les chercheurs ont formé un modèle d’apprentissage profond en utilisant des ensembles de données considérablement élargis. Ils ont généré ces données d’entraînement en testant l’activité antibiotique d’environ 39 000 composés contre le SARM, puis ont introduit ces données, ainsi que des informations sur les structures chimiques des composés, dans le modèle.

« Il est possible de représenter n’importe quelle molécule sous forme de structure chimique et d’indiquer au modèle si cette structure chimique est antibactérienne ou non », explique M. Wong. « Le modèle est entraîné sur de nombreux exemples de ce type. Si vous lui donnez une nouvelle molécule, un nouvel arrangement d’atomes et de liaisons, il peut vous indiquer la probabilité que ce composé soit antibactérien ».

Pour comprendre comment le modèle faisait ses prédictions, les chercheurs ont adapté un algorithme connu sous le nom de recherche arborescente de Monte Carlo, qui a été utilisé pour aider à rendre plus explicables d’autres modèles d’apprentissage profond, tels qu’AlphaGo. Cet algorithme de recherche permet au modèle de générer non seulement une estimation de l’activité antimicrobienne de chaque molécule, mais aussi une prédiction des sous-structures de la molécule susceptibles d’être à l’origine de cette activité.

Une activité puissante
Pour réduire encore le nombre de médicaments candidats, les chercheurs ont formé trois autres modèles d’apprentissage profond pour prédire si les composés étaient toxiques pour trois types différents de cellules humaines. En combinant ces informations avec les prédictions d’activité antimicrobienne, les chercheurs ont découvert des composés capables de tuer les microbes tout en ayant des effets indésirables minimes sur le corps humain.

À l’aide de cette collection de modèles, les chercheurs ont passé au crible environ 12 millions de composés, tous disponibles dans le commerce. À partir de cette collection, les modèles ont identifié des composés de cinq classes différentes, sur la base des sous-structures chimiques des molécules, qui étaient censés être actifs contre le SARM.

Les chercheurs ont acheté environ 280 composés et les ont testés contre le SARM cultivé en laboratoire, ce qui leur a permis d’en identifier deux, appartenant à la même classe, qui semblaient être des candidats antibiotiques très prometteurs. Lors de tests effectués sur deux modèles de souris, l’un d’infection cutanée à SARM et l’autre d’infection systémique à SARM, chacun de ces composés a réduit la population de SARM d’un facteur 10.

Les expériences ont révélé que les composés semblent tuer les bactéries en perturbant leur capacité à maintenir un gradient électrochimique à travers leurs membranes cellulaires. Ce gradient est nécessaire à de nombreuses fonctions cellulaires essentielles, notamment la capacité à produire de l’ATP (molécules que les cellules utilisent pour stocker de l’énergie). L’halicine, un antibiotique candidat découvert par le laboratoire de M. Collins en 2020, semble fonctionner selon un mécanisme similaire, mais il est spécifique aux bactéries à Gram négatif (bactéries dont les parois cellulaires sont minces). Le SARM est une bactérie à Gram positif, dont les parois cellulaires sont plus épaisses.

« Nous avons des preuves assez solides que cette nouvelle classe structurelle est active contre les pathogènes à Gram positif en dissipant sélectivement la force motrice des protons dans les bactéries », explique Wong. « Les molécules attaquent les membranes des cellules bactériennes de manière sélective, d’une manière qui n’entraîne pas de dommages substantiels sur les membranes des cellules humaines. Notre approche d’apprentissage profond considérablement augmentée nous a permis de prédire cette nouvelle classe structurelle d’antibiotiques et de constater qu’elle n’est pas toxique pour les cellules humaines. »

Les chercheurs ont partagé leurs résultats avec Phare Bio, une organisation à but non lucratif lancée par Collins et d’autres dans le cadre du projet Antibiotics-AI. L’association prévoit à présent d’effectuer une analyse plus détaillée des propriétés chimiques et de l’utilisation clinique potentielle de ces composés. Entre-temps, le laboratoire de M. Collins travaille à la conception d’autres médicaments candidats sur la base des résultats de la nouvelle étude, ainsi qu’à l’utilisation des modèles pour rechercher des composés capables de tuer d’autres types de bactéries.

« Nous utilisons déjà des approches similaires basées sur les sous-structures chimiques pour concevoir des composés de novo et, bien sûr, nous pouvons facilement adopter cette approche pour découvrir de nouvelles classes d’antibiotiques contre différents agents pathogènes », déclare Wong.

Outre le MIT, Harvard et le Broad Institute, les institutions ayant contribué à l’article sont Integrated Biosciences, Inc, le Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering et le Leibniz Institute of Polymer Research de Dresde, en Allemagne.

Adaptation Terra Projects

Source : https://phys.org/

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